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生物制品除病毒!怎么除?

楼主:制药业 时间:2019-07-10 16:55:10


2016年12月6日,致新、致速、致臻——颇尔Pegasus™ Prime除病毒过滤器产品发布会暨除病毒技术交流会在上海举办。生物制药部总经理Cindy女士及颇尔全球产品经理Martens Aernout先生谈到了Pegasus™ Prime除病毒过滤器以及颇尔公司的发展等内容...

生物制品除病毒的重要性


单克隆抗体以及重组蛋白类等生物制剂,以靶向性强、副作用小和疗效显著的特点,已经成为生物制药中非常重要的一类成员,并在可预期的将来继续领跑全球药品市场,也将是未来生物制药行业发展的重要动力所在。


由于生物制品通常以直接注射进行给药,产品如遭受病毒污染,对使用患者就可能造成重大伤害。在历史上,疫苗以及血制品都曾出现过病毒污染的案例。比如脊髓灰质炎和的猿猴病毒(SV40)污染,黄热病疫苗的乙型肝炎病毒污染,血制品中艾滋病毒和丙型肝炎病毒的污染等等,对使用者造成了严重伤害。现代生物制品经常使用动物细胞来作为蛋白生产系统,以保证产物的正确构象和活性,比较常见的一种就是中国仓鼠卵巢细胞系(CHO细胞)。作为啮齿类动物细胞,CHO细胞常表达内源性逆转录病毒样颗粒,在细胞上清中通常可检测到103~109/mL逆转录病毒样颗粒。这些颗粒的形态、生化性质、序列等与传染性逆转录病毒相似。此外,CHO细胞在细胞培养过程中有可能发生外源性病毒污染,例如曾经报道过的鼠细小病毒(MMV)污染大规模CHO细胞培养罐的案例。基于产品安全性的考虑,各国药监部门要求制药公司保证产品免受病毒污染的风险[1]。


国际上保证产品病毒安全性的主要原则是基于美国、欧盟和日本人用药品注册协调大会标准(ICHQ5A)。该指南文件建议用3种互补的方法来保证病毒安全性。1、筛选和检测用于制备产品的细胞系和原材料,确保所有进入细胞培养罐的物质,包括细胞、细胞培养基和添加成分没有病毒污染。2、在细胞培养结束时进行病毒检测,保证在细胞培养过程中没有任何病毒污染。3、纯化工艺清除病毒验证,证明纯化工艺能清除已知病毒和任何病毒检测未能测出的外源性污染病毒[2]。


因此,在进行类似生物制品的工艺开发和生产时,生物制药企业需要证明,在用于生产的下游工艺中,可以去除在生产过程中可能产生的内源或者外源的病毒,保证产品的病毒安全。足够的经过验证的有效病毒去除步骤对于保障生物制药产品的安全性与工艺的完整性是必不可少的。


除病毒方法


目前常见的药物病毒去除技术有巴斯德消毒法,干热法,有机溶剂/去污剂处理法,层析法,低pH孵放技术以及除病毒过滤等,其中除病毒过滤技术作为专门的病毒清除步骤,由于其操作简单温和,机制明确,易于验证等优点,已被广泛用于纯化工艺中的病毒安全保障。当前应用较为广泛的是截留孔径为20nm的除病毒过滤器,它是以大小排阻的机制实现病毒清除,其作用机制是基于病毒大于滤膜孔径,产品穿过滤膜而病毒被滞留,可去除带包膜或不带包膜的病毒,同时基于病毒大小的清除机制,除病毒滤膜20nm的截留孔径,不仅仅可以用来有效清除细小病毒,同时也能够极其有效地去除直径80~100nm的小鼠白血病病毒以及其余种类的病毒颗粒[3]。


由于病毒颗粒大小与产品分子大小十分接近,因此从治疗用蛋白中去除细小病毒非常困难,对除病毒过滤器提出了极高的挑战。一个理想的除病毒过滤器,应该既能够去除料液中可能存在的病毒颗粒,同时尽可能地减少产品损失,此外还需要保持高流速和高通量,并且不会发生显著的病毒流穿现象。合适的除病毒过滤器应该在保证安全性的前提下,在流速、通量和成本之间达到一个平衡。


图注:颇尔Pegasus™ Prime除病毒过滤器产品发布会暨除病毒技术交流会


生物制药行业,特别是单抗行业在中国市场的发展情况


中国人口基数巨大,GDP的预期增长,人均可支配收入的增加,国家的政策扶持,这些都是单抗市场在中国高速发展的驱动力。据非官方统计,中国目前有150家左右的单抗企业,随着越来越多的资本加入到这个行业,竞争日趋激烈。甚至看到某些单抗原研品种,在国内已经出现超过20家的企业在仿制。所以如何将单抗产品从研发到上市的时间缩减到最短,已经成为中国本土单抗企业的首要关注点。尽管中国单抗企业同欧美发达国家相比,还处在一个相对落后的阶段,但是中国的单抗企业已经连续多年保持超过25%的增长率,更为欣喜的是看到本土的龙头企业,已经有好的产品同国际大药企直接竞争。对于颇尔来讲,会全力把握这一良机,帮助本土客户提高单抗质量,并与国际标准接轨。我认为,在未来的五年内,将会有越来越多的本土单抗产品进入到病患的选择中。颇尔在中国单抗市场的业务,在现在和将来,都会是中国生命科学整体业务增长的重要驱动。


Cindy Ng: 颇尔中国区生物制药总经理


颇尔Pegasus™ Prime除病毒过滤器


Pegasus™ Prime是PALL公司最新一代的直流式除病毒过滤器,针对常规浓度的治疗用蛋白溶液,提供了强大的清除细小病毒和较大病毒的能力,通量高,在可滤性良好的生物溶液中拥有稳定的高流速。这种稳定的高流速和出色的通量性能可以帮助大家实现极佳的除病毒过滤工艺性能和性价比。



Pegasus™ Prime除病毒过滤器拥有高效的细小病毒去除能力。对于不同的产品成分,不同的操作压力以及不同的缓冲液成分,Pegasus™ Prime除病毒过滤器均展现了稳定的病毒去除效果,在滤速衰减75%时,验证病毒滴度降依然能稳定在6log以上。



Pegasus™ Prime除病毒过滤器搭配特制的预过滤器,可以提供稳定的快流速和高载量,在合理的工艺时间内帮助用户提高病毒过滤经济效益,改善工艺和成本控制,实现经济效益和效率的最大化,满足下游工艺这方面的需求。




Pegasus™ Prime除病毒过滤器可在生产规模病毒过滤中提供最高级别的过程控制和安全性。产品经过伽马辐照灭菌,保证了产品的无菌安全性,直流过滤的产品形式可便捷地进行使用前和使用后的完整性测试,更好地保证工艺安全。


PALL的科学和实验服务部门可在世界各地为您提供必要的科学与技术支持,作为您的病毒安全战略一部分以降低工艺和产品风险。我们的科学家在工艺方法以及验证流程方面拥有丰富的经验,可帮助您在预防病毒污染以及除病毒技术设备的正确运行方面制定标准操作程序。我们还拥有足够的技能经验和专业知识,可以协助您恰当地记录整个流程,包括方法学的建立,执行测试和采样,数据分析,以及向法规部门提交准确的科学报告等。


颇尔公司产品优势


从产品线来看,颇尔从上游的生物反应器到下游的分离纯化设备,包括过滤器、层析,以及一次性使用产品,都具备供应能力。相对于竞争对手来讲,大家在技术上各有优势,但颇尔在中国的投资、技术支持、售后服务等方面已经做到本土化,非常贴近用户的实际需求,所以也就能够为本土用户及跨国企业的中国工厂提供更优质的服务。


颇尔一直持续在生物工艺创新。除了此次发布会上推出的新款除病毒过滤器,颇尔还通过不断的收购及自身研发,在连续流生物工艺上投入大量人力物力,推出了BioSMB连续流层析系统,CAS声波分离器,在线浓缩系统等连续流产品,所有产品从以QbD(质量源于设计)理念进行设计并经过充分验证后才推向市场,确保产品的安全性并为客户创造价值。借助这些新技术,客户可以从传统的批处理转变成更高效的连续处理工艺,在保障产品的质量的同时,最大程度的创造价值。连续流生物工艺将会成为未来几年颇尔在中国重点推广的新技术,颇尔也非常愿意和中国客户一起去创造更多的合作机会。


Martens Aernout:全球生物制药产品经理


颇尔生命科学简介


颇尔生命科学提供先进的产品和服务来满足研发、生产生物制剂和传统药物的客户的需求。颇尔公司的产品为药品研发、临床诊断、基因组学和蛋白组学的样品制备和检测提供优化方案。颇尔是制药和生物技术公司在自动化系统和一次性解决方案上的领先供应商——从上游、下游到制剂灌装。向全球制药和生物技术公司提供符合ISO9001认证的生产设施。


参考文献:


[1]Kevin P. Anderson, Mari-Anne L.Low et al. Endogenous origin of defective retrovirus likeparticles from a recombinant Chinese hamster ovary cell line [J]. Virology,1991,181(1):305-311


[2]FDA. International conference on harmonization Q5A:Viral safety evaluationof biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin (2014).


[3] EMA. Guide line on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products (2008).

本文作者:颇尔生命科学


本文来源:《制药业》

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