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图文总结 | 搞定9个临床问题,活用新型口服抗凝药物

楼主:HAOYISHENG 时间:2018-11-14 16:25:32


HAOYISHENG导语

3月19日,《 2018 EHRA 非维生素K拮抗剂类口服抗凝药(NOAC)用于房颤患者的实用指南 》正式发表。NOAC又称新型口服抗凝药,在临床中的应用日趋广泛并已成为房颤患者卒中预防的首选,特别是新启动抗凝治疗的患者。本文整理了新版指南中的重要建议和图表,供大家临床中参考。

NOAC用于房颤的适应证和禁忌证?


NOAC禁用于合并机械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄(通常是风湿性的)的房颤患者。尽管生物瓣膜、二尖瓣修复或经导管主动脉瓣置换的相关数据有限,但这些患者使用NOAC是可以接受的。肥厚型心肌病患者使用NOAC的经验有限,但从病理生理学角度,这些患者可以使用该类药物。【注:2016年ESC房颤管理指南已废除“非瓣膜性房颤”的概念】


表1 房颤患者NOAC治疗的适应证和禁忌证

注释:PTAV,经皮腔内主动脉瓣膜成形术;TAVI,经导管主动脉瓣植入术;斜体表示数据有限。


NOAC用于心血管疾病的剂量?


表2 目前NOAC的获批/研究剂量(部分)


如何根据肝肾功能选择药物?


使用Cockcroft-Gault公式计算肾功能对确定NOAC用药剂量很重要。对于肌酐清除率15~30 ml/min或透析患者,不建议使用NOAC。在美国,阿哌沙班的剂量是根据血清肌酐水平确定的,这与欧洲做法不同。此外,阿哌沙班和利伐沙班均已被FDA批准用于透析患者。


图1 根据肾功能使用NOAC

注释:* 2*110 mg用于出血高危患者;$ 只有在满足下列中≥2项时才使用2*2.5 mg:年龄≥80岁,体重≤60 kg,肌酐≥1.5 mg/dL(133 mmol/L);# 可能适用于其他减量标准(体重≤60 kg,伴随有效的P-Gp抑制剂治疗);黄色箭头表示警示:达比加群在中度肾功能不全患者,Xa因子抑制剂在严重肾功能不全患者,依度沙班在肾功能较好(supranormal)的患者。


在启动NOAC治疗之前检测基线肝功能也很重要。Child-Pugh C级肝功能不全患者禁用NOAC;Child-Pugh B级患者禁用利伐沙班。


表3 Child-Turcotte-Pugh评分的计算和NOAC在肝功能不全患者中的应用


华法林和NOAC之间如何转换?


从华法林转换为NOAC时,应在INR<2.5时启动NOAC。当从NOAC转换为华法林时,启动华法林的同时需要继续使用NOAC直到INR<2.0,停用NOAC后继续监测INR水平1~3天以确保INR在治疗范围内。


图2 NOAC和维生素K拮抗剂之间的转换


表4 INR超出治疗范围时,华法林的剂量调整


怎样随访和监测?


推荐对长期使用NOAC的患者进行结构化随访。内容包括:记录抗凝指征、检测基线实验室指标(血红蛋白、肝肾和凝血功能)、患者教育,后续至少每年进行一次实验室检查;基线肾功能不全的患者或老年人应重复进行实验室检查。


尽管与华法林相比NOAC的药物相互作用更少,但仍然需要监测重要的药物相互作用,包括P-糖蛋白和CYP3A4相互作用药物。避免同时使用决奈达隆、利福平、HIV蛋白酶抑制剂、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、圣约翰草和地塞米松。


房颤合并CAD的抗栓治疗?


对于服用NOAC期间发生ACS的患者,STEMI患者可以接受紧急直接PCI治疗(优先选择桡动脉入路),稳定的NSTEMI患者可以在24~48小时接受PCI治疗。接受NOAC联合抗血小板治疗的患者可考虑给予质子泵抑制剂。


对于使用NOAC加1种或2种抗血小板药物的患者,建议短期抗血小板治疗。择期PCI患者可能受益于双联治疗(NOAC+氯吡格雷,从出院到1年时)。ACS接受PCI治疗的患者,应先给予三联治疗3个月,换为双联治疗(NOAC+氯吡格雷)至1年时。1年后,所有患者应继续NOAC单药治疗。


图3 择期PCI或ACS患者的长期NOAC治疗

注释:A,阿司匹林75~100 mg OD;C,氯吡格雷75 mg OD;T,替格瑞洛90 mg BID。


缺血性卒中的溶栓和抗凝问题?


对于使用NOAC治疗期间发生急性缺血性卒中的患者,如果NOAC血浆水平低于检测下限或最后一次服药已经超过48小时且肾功能正常,可进行溶栓治疗。否则,在NOAC抗凝作用逆转或血管内治疗后,部分患者可进行溶栓治疗。


对于急性缺血性卒中的患者,可考虑3~14天后重新开始NOAC治疗,这要看患者神经功能缺损程度,并应排除任何出血性转化(头颅CT)。


发生大出血后怎样处理?


对于无生命危险的大出血事件,肾功能正常的患者血浆NOAC水平应在12~24小时内恢复正常,肾功能不全患者可能需要更长时间,尤其是服用达比加群时。


对于危及生命的大出血事件,服用达比加群的患者可给予伊达珠单抗(Idarucizumab)5mg IV,给药两次,间隔不超过15分钟;服用Xa因子抑制剂的患者应给予凝血酶原复合物浓缩物50 U/kg;所有患者均应接受支持治疗,包括机械压迫和内镜/手术止血。


消化道大出血事件后,如果卒中风险持续存在且超过出血风险,应尽早重新启动NOAC治疗,通常为4~7天。


手术和导管消融期间如何调整用药?


大多数服用NOAC的患者术前停药24~48小时,可以安全地接受手术治疗,服用达比加群的慢性肾脏病患者可能需要更长的停药时间。NOAC治疗的患者不需要桥接肝素。一旦出血风险降低到适当范围,术后72小时内可恢复全剂量NOAC。


表5 择期手术前最后一次服用NOAC的时间


图4 房颤消融前后NOAC的管理

注释:ACT,激活凝血时间;TSP,房间隔穿刺。


文献索引:

[1] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 00, 1-64.

[2] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary. Europace (2018) 00, 1-12.


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关于新型口服抗凝药,这篇文章全说清楚了!

非维生素K拮抗的口服抗凝药(NOACs)包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班(-Xaban)类药物(如利伐沙班)。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”,使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂(VKAs,华法林),但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时,能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。


1
 NOACs的使用指征


目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。


图1:NOACs适应证



NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关:


  • 起效快:NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时,因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。


  • 半衰期短:与华法林相比,NOACs药物半衰期更短(分别为36-42小时以及10-14小时),在不使用拮抗剂情况下,针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面,在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊手术。


  • 经肾排泄:所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏,评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要,有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤,此时NOACs的清除率会相应下降。


因此,当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时,需要格外注意:①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证;②确定距离上一次服药的时间;③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性;④计算肌酐清除率以评估肾功能。


2
 NOACs抗凝效果的评估


使用NOACs时不常规监测凝血功能,然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险,帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。


图2:现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总



  • 达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间(aPTT),血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台,且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下,凝血酶时间(TT)对于达比加群的定性更有意义,在仅有少量达比加群存在时,TT也有显著的延长。同时,稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验,两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有相关性,或成另一潜在的定量试验方法。


  • 沙班类药物对于TT影响要远大于aPTT,与达比加群相同,沙班类药物对于TT延长的程度也与试剂盒的选择相关,且每种药物对于PT延长的程度不同,其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最强。因而,TT只能定性检测利伐沙班,而对其他的沙班类药物无显著意义。沙班类药物的血药浓度与抗凝效能的关系可以用特异性药物标定的抗Xa因子试验量化(比如低分子肝素),但目前还没有广泛应用于临床。

3
 特异性拮抗剂及作用机理


目前,有3种NOAC的拮抗剂处于研发状态,分别是:①已经在多国上市的达比加群的特异性拮抗剂idarucizumab;②在药监局审核中的抗Xa(沙班类药物)的拮抗剂Andexanet ;③仍处于III期评估但声称能拮抗所有NOACs的ciraparantag。鉴于抗Xa拮抗剂尚未上市,凝血酶原复合物现在还用于处理使用沙班类药物并出现致命出血病人的抢救。


图3:拮抗剂的特异性作用机理详见下图


  • Idarucizumab是达比加群的人源单克隆抗体,其对达比加群的亲和力是凝血酶的350倍,在肾功能正常人群中的半衰期约为45分钟。在包含18-80岁肾功能正常或轻微受损志愿者的II期临床研究中,idarucizumab可以清除血中的达比加群并迅速逆转达比加群的抗凝作用。现idarucizumab已投入多国市场。


  • Andexanet是一种重组的Xa因子,丙氨酸替代了Xa因子原本的丝氨酸活性位点以消除其催化活性,敲除的γ-羧基谷氨酸膜结合功能区可以防止其参与凝血酶原酶复合物的形成。Andexanet和Xa因子与沙班类药物的亲和力相似。同时Andexanet也可以逆转低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。因Andexanet与Xa相似度高,还可以竞争性与组织因子通路抑制物(TFPI)结合,形成没有生物学作用的复合物,从而降低血液中TFPI活性。没有TFPI调节VIIa-组织因子复合物,凝血酶原片段1.2,凝血酶-抗凝血酶复合物,D-D二聚体会有一过性的上升,因沙班类药物与TFPI竞争性与Andexanet结合,上述一过性升高的程度会减轻。


  • 据报道,Ciraparantag(PER977; Perosphere)是一种分子量小的带正电荷颗粒,可以以氢键和电荷间作用的方式与所有的NOACs以及肝素结合。同时可以与钙离子螯合剂结合,比如枸橼酸钠。其逆转抗凝作用仅可通过测定全血凝血时间实现,这一检测需要即时微流体装置支持。Perosphere已经研发出相应的装置,但尚未通过监管部门审核。


  • 其他的逆转抗凝策略凝血酶原复合物(PCC)是最常用的促凝剂,离体和体内实验均证明其对于NOACs的抗凝效果有逆转作用。多项研究表明包含3或4种因子的PCC可以在一定程度内缩短PT至正常或接近正常水平。有限的临床数据提示,对于使用沙班类药物发生严重出血的病人,可以使用包含4种因子的PCC以25-50 IU/kg的剂量逆转出血。


在PCC无效的情况下推荐使用factor eight inhibitor bypassing activity(FEIBA)和重组凝血因子VIIa(rFVIIa)。FEIBA是一种包含II、IX、X、激活的VII因子以及C、S蛋白和TFPI的凝血酶原复合物;rFVIIa是一种可以与组织因子在受损血管位置结合并诱导凝血酶生成的重组VII因子。两种制剂在血友病和对VIII、IX因子有自身抗体的患者中均已被批准使用,同时超适应症可也用在NOACs导致的威胁生命出血情况下。


4
 解决方案


多数发生抗凝剂相关出血的病人都可以采用支持治疗方法,如扩容、必要时输注浓缩红细胞、暂时停用抗凝药物等。实验室检查应该包括血常规、PT、aPTT、肌酐、肌酐清除率,在条件允许情况下可加测NOAC药物浓度,医生需要考虑末剂使用时间是否在过去的24小时内


末次使用NOACs时间非常重要,因为拮抗剂很少会用于肾功能健或会轻度受损且末次时间>24小时的患者中。末次使用在2-4小时内且过量使用抗凝剂的患者可应用活性炭处理,以减少药物吸收并降低血药浓度。除此之外,联合用药也会影响治疗,如长期使用氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板药物的病人需要同时输注血小板。


图4:根据患者出血量的不同可以采取不同的临床策略

必须紧急应用拮抗剂指征包括:①当病人出血伴有血流动力学不稳定或重要部位(如颅内、眼内、心包)出血时;②当病人需要施行不能推迟的急诊手术时。当得到凝血相关检查结果后应立即使用拮抗剂,以免延误病情。


图5:其他应用NOAC拮抗剂的指征见下表


  • 在使用达比加群的患者中,急诊手术可在使用idarucizumab后即刻进行。拮抗剂能效可以通过aPTT评估,条件允许下可以采用稀释的凝血酶时间蛇静脉酶凝结显色分析定量评估。若患者用药后再发生出血,可以加顿idarucizumab;若实验室检查提示达比加群浓度仍较高,可考虑idarucizumab加顿。使用达比加群并伴随急性肾损伤的患者可以考虑采用透析。但因apixaban, edoxaban和rivaroxaban的蛋白结合性,透析法并不适用。


  • 氨甲环酸是一种抗纤溶药物,可以抑制血凝块溶解,被广泛应用于创伤、心脏大手术以及骨科手术后。现阶段尚无氨甲环酸可用于NOACs相关出血的证据,但低剂量使用时,其副反应较少


一旦出现抗凝药物相关性大出血,医生则需要重新评估患者的抗凝治疗。有证据显示再评估可以减少中风的发生和再次发生大出血的死亡率,且重新开始抗凝的时机应根据病人发生再出血的风险而个体化确定。多数发生胃肠出血的患者常在出血后的1-2周继续抗凝治疗,发生颅内出血的患者在出血后的3-4周继续抗凝治疗。


5
 总 结


NOACs因不需监控凝血功能且可以固定剂量服药,在便利性上胜于以华法林为代表的VKAs。在中风、房颤微小血栓生成、以及深静脉血栓预防方面都不逊色于VKAs,且颅内出血风险要低于VKAs,但发生严重出血的可能性依然存在。


在使用NOACs的患者发生严重出血或者需要施行急诊手术时,idarucizumab和andexanet分别可以迅速逆转达比加群和沙班类药物的抗凝作用。在andexanet正式通过审核之前,PCC或可以逆转沙班类的抗凝效果。队列研究显示PCC可以提升止血效果,但其有效性仍需要与andexanet相比较。以上所提到的特异性的逆转方法相对昂贵,而且会增加患者的血栓风险。


因此,抗凝药物的拮抗剂使用需要严格把握指征,抗凝药物应当在患者稳定后及时重新使用。此外,还有一些逆转抗凝的药物以及促凝药物还在研究的早期阶段,能否与andexanet和ciraparantag相提并论仍待考证。

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